定都天京后，领导集团内的矛盾日益尖锐。天王洪秀全是太平天国最高领袖，着意加强王权，要集大权于一身；东王杨秀清总理天国国务，往往利用天父降托特权挟制洪秀全，想夺取最高领导地位。同时，杨秀清个人权威思想恶性发展，对韦昌辉、石达开、陈承镕等起义首领也遍加打击。在太平军攻破向荣的江南大营后，杨秀清以为外患已除，逼洪秀全承认他称“万岁”。月，洪秀全下诏诛杨秀清。韦昌辉乘机扩大事变，大肆屠杀。石达开起兵讨韦。在平定韦昌辉之乱后，全朝推举石达开承接军师杨秀清职权。但洪秀全猜忌石达开，把石达开逼走。石达开带走大批精兵良将，脱离洪秀全，走上了分裂道路。从杨秀清被杀到石达开出走，前后经历半年多，太平天国大批将士被杀和脱离天京，初期的领导核心中只剩下洪秀全一人留在天京，实力大受损伤，政治上、理论上都受到严重打击。

后期艰苦卓绝的斗争

杨秀清、韦昌辉先后被杀后，年月，西线的武昌、汉阳因粮尽援绝撤守，湘军水陆师立即东犯，兵临九江城下。在东线，清军重建江北、江南大营，年月攻陷句容，月攻陷镇江，进犯天京，且宽掘长壕，坚筑高垒，连营百余里，四面合围。年月，石达开放弃了百战经营的江西，太平天国面临的局势十分险恶。太平天国领导者多方支撑，大力扩军，又积极联络在淮河流域起义的捻党共同战斗。制止清军进攻天京，是太平军面前的首要任务。解除天京之围，必须采取攻势防御，在西线击溃湘军，保住安庆，控制安徽；在东线消灭江南、江北大营。太平军在后起的杰出统帅陈玉成、李秀成的指挥下，这年月发动浦口战役，攻破江北大营，扩通天京北岸交通。月，挥师西上，在庐州（今安徽合肥）三河镇歼灭湘军精锐李续宾部，从而稳定了战局。至年春，太平军用围魏救赵战略打垮江南大营，天京解围，乘势直追，克复常州、苏州和浙江嘉兴。年，大军入浙，月克杭州。攻克苏、杭，占有苏南和浙江的大部分州县，使太平天国进入后期的鼎盛时期。但这种优势是短暂的，这时太平天国面临的国际国内形势已与前大不相同。

太平天国兴起后，清朝原有的常规武力绿营已大半腐朽不可用。原有的当权人物，从皇帝起以至军机大臣、总督、巡抚等，大都平庸无能，不能形成对付太平天国的有力中心。在这种情况下，曾国藩乘奉命在湖南省办理团练的机会，编练新军即“湘军”，与太平天国对敌。从年起，屡与太平军在长江流域进行争夺战。但当时清廷沿“满汉大防”之惯例，并不重用曾国藩。年江南大营被消灭，东南局势大变，清朝不得已任用曾国藩为两江总督、钦差大臣，后又节制浙江。远比绿营有战斗力的曾国藩湘军乃成为太平军的主要敌人。年（同治元年）春，曾国藩又命其门生李鸿章回合肥募兵，仿湘军体制建立淮军，并派去救援上海。清廷通过湘淮军加强了自己的统治基础。

保卫天京炮击清军在中外关系方面，英法两国于年联合发动第二次鸦片战争，年和年先后以武力胁迫清朝政府订立《天津条约》、《北京条约》，获得了大量的权益，其中包括可在长江各口自由通商的条款。侵略者为了实现这些权益，决定与这时仍占领着长江中下游地区的太平天国为敌。清朝方面也决定和外国侵略者妥协，首先对付太平天国。这样，太平天国面临中外反革命势力公开勾结的严峻形势。

年冬至年夏，太平天国发起长江南北两路会师攻取武昌并救安庆之役，但遭失败。月，安庆失陷。北路军统帅陈玉成退驻庐州，旋派军出征河南、陕西，他自己孤军被围，年月突围走到寿州（今安徽寿县）时被执牺牲。至此，太平天国在长江北岸已无主力。在江南克复杭州后，太平军分五路向上海进攻。以英国为首的外国侵略者，由英国海军军官何伯、陆军军官士迪佛立指挥的英国军队，法国海军军官卜罗德指挥的法国军队，和美国流氓华尔指挥的洋枪队联合抗拒。曾国藩除派李鸿章率领新成立的淮军乘英商轮船去救援上海外，又派曾国荃率湘军从安庆向天京进犯，同时又派左宗棠率湘军从衢州图浙江。年春，太平军从太仓州（今江苏太仓）、嘉定、南翔、奉贤、青浦、宝山一路扫荡外国侵略军，在奉贤南桥镇击毙法国海军军官卜罗德，在青浦擒常胜军即洋枪队副领队法尔思德，将英国陆军军官士迪佛立指挥的英、法侵略军围在嘉定城。士迪佛立焚城窜走。但这时曾国藩率领的湘军进逼天京城下，迫使洪秀全一日三诏，命李秀成把进攻上海的大军撤退回救天京，并将在浙江汤溪抗击左宗棠湘军的李世贤部调回作战。月，苏、浙大军回天京，向逼扎天京城外雨花台的湘军猛攻四十多天，但不能得手。年月，浙江汤溪失陷，金华、绍兴等地被迫撤守。李秀成奉命以“进北攻南”之策率大军渡江进抵皖北，但因赤地千里，饿死数万人，不得不从六安州（今安徽六安）撤回。月，雨花台要塞失陷。在江浙两省，江苏李鸿章淮军和英国军官戈登带领的常胜军攻陷太仓、昆山，向苏州进犯。浙江左宗棠湘军和宁波税务司、法国人日意格组织的“常捷军”围攻富阳得手，继攻余杭，进逼杭州。月，苏州、无锡相继失陷，常州告急。这时，沿江三千里，名城要隘已为敌占，浙东及苏松各属先后易手。清军抢掠焚烧，使太平天国区域变为荒圩焦土，渺无人烟。太平军“行无民之境，犹鱼行无水之地”，太平天国政权“居不耕之乡，犹鸟居无木之山”，天京已不能再守。李秀成感到局势严重，主张战略转移，放弃天京，西走江西、湖北，会合攻克陕西汉中的西北太平军，据西北以图中原。洪秀全不从，硬要死守天京。

年春，天堡城要塞失，天京对外交通断绝。原在苏、浙的太平军因无粮不能回救，开往江西就粮。回师急救天京的西北太平军赶回到皖北边境，因遍地饥荒，被迫停留。月日，洪秀全病逝，他的儿子、十六岁的洪天贵福继位。月日，湘军挖地道，用火药炸塌城墙二十余丈，突入缺口，天京陷落。李秀成保卫幼天王洪天贵福乘夜冲出天京，自己领后队拒追兵。幼天王得走脱，李秀成被俘牺牲。是年秋，幼天王及干王洪仁在江西石城被俘，月在南昌就义。

天京陷落后，京外太平军余部仍继续进行艰苦的斗争。在长江以南，由侍王李世贤等领导的部队转战江西、福建、广东三省；李世贤死后，余部于年月在广东嘉应州（今梅县）溃败。在长江以北，遵王赖文光用太平军编制改编安徽蒙、亳起义的捻军，成为太平天国后期的新军，纵横于安徽、江苏、湖北、河南、山东、陕西、山西、直隶八省。年月，在河南分为两路，赖文光统率东路军留在中原地区作战，梁王张宗禹统率西路军入西北、连结陕甘回民起义军。这支军队把历代农民流动性作战的战术发展为一种游击性运动战，在山东曹州（今菏泽）高楼寨歼灭清科尔沁亲王僧格林沁，在湖北钟祥俘虏淮军大将郭松林，在陕西西安灞桥歼灭陕西巡抚刘蓉部湘军，在湖北安陆打垮淮军名将刘铭传，在湖北蕲水（今浠水）杀死湘军大将彭毓橘，使曾国藩、李鸿章、左宗棠等疲于奔命。但由于流动作战所占地区旋得旋失，未能建立巩固的根据地，终为清军用画河圈地兜围战略所制。年月东路军在山东寿光弥河覆败，次年月，赖文光被俘，在扬州就义；月，西路军在山东徒骇河覆败，张宗禹用智计走脱，不知所终。年月，留在陕西的西路军袁大进部在保安县老岩窑全部牺牲。太平天国纪元告终。

在太平军覆没后，清朝统治者才得把兵力调去西南和西北镇压各族人民起义军。年，贵州苗民起义军被镇压。年，陕甘回民起义军被镇压。年，云南回民起义军也被镇压。太平天国起义到此结束。